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Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen
Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL) sind die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters. Sie kommen mit einer Häufigkeit von 1:30 000 Lebendgeborene vor.
Die NCL werden autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass die Eltern eines Patienten beide jeweils ein gesundes und ein krankes Gen für die NCL besitzen. Sie sind so genannte Genträger. Das gesunde Gen bewirkt, dass die Eltern nicht krank werden. Sind beide Eltern Genträger des gleichen kranken Gens, können ihre Kinder in 25% der Fälle krank werden. Die Patienten haben dann von beiden Eltern jeweils ein krankes Gen geerbt. Sie besitzen kein gesundes Gen und erkranken daher an NCL.
Es handelt sich bei den NCL um eine Gruppe von Erkrankungen, die sich in ihrem Krankheitsbild sehr ähneln: Es kommt zu geistigem Abbau, Erblindung und epileptischen Anfällen. Die einzelnen Krankheitsformen unterscheidet man zunächst nach ihrem Krankheitsbeginn: Die Infantile NCL beginnt meist im 1. Lebensjahr, die Spätinfantile NCL im 3. Lebensjahr und die Juvenile NCL im Schulalter.
Bei allen NCL-Formen kommt es zur Speicherung von wachsartigem Ceroid-Lipofuszin in allen Geweben des Körpers. Es werden jedoch aus unbekanntem Grund nur die Nervenzellen krank. Die einzelnen NCL-Formen sind durch Fehler (Mutationen) in ganz verschiedenen Genen verursacht. Warum Fehler in diesen Genen die Kinder krank machen, wird noch erforscht. Auch wird nach weiteren Genen gesucht, die bei dieser Krankheit defekt sein können. Die Erforschung der Ursachen der NCL ist wichtige Voraussetzung, Heilmethoden zu finden. Bis jetzt gehören die NCL zu den unheilbaren Erkrankungen. Es gibt jedoch bei den einzelnen Formen erste Ansätze für experimentelle Therapien. Hierzu finden Sie weitere Informationen bei der Beschreibung der einzelnen Formen der NCL.
Infantile NCL (CLN1)
Krankheitsbild
Die Infantile Neuronale Ceroid-Lipofuszinose beginnt meist gegen Ende des ersten Lebensjahres. In der ersten Hälfte des ersten Lebensjahres sind die Kinder völlig unauffällig. Dann wird meist ein Zurückbleiben der psychomotorischen Entwicklung im Vergleich zu gleichaltrigen Kindern bemerkt. Im zweiten Lebensjahr folgt ein Stillstand und auch ein Rückgang in der Entwicklung. Die Kinder verlernen Fähigkeiten, die sie bereits einmal konnten. Das Kopfwachstum verringert sich. Die Kinder neigen zu Krampfanfällen. Sie verlieren den Blickkontakt durch Befall der Netzhaut des Auges. Die Muskeln werden zunächst schlaff und später durch Spastik auch versteift. Innerhalb von zwei bis drei Jahren werden die Patienten völlig steif und bewegungslos, wobei sie einige Jahre überleben können.
Erkrankungsmechanismus
Die Infantile Neuronale Ceroid-Lipofuszinose ist eine Erbkrankheit. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass jeder Elternteil nur Träger des kranken Gens sind. Sie haben aber die Krankheit nicht, da sie zusätzlich auch noch ein gesundes Gen besitzen. Erbt eines der Kinder aber von jedem Elternteil ein krankes Gen, so wird es eine Infantile NCL bekommen. Die Infantile NCL ist in Deutschland sehr selten, sie kommt aber häufig in Finnland vor. Sie wird typischerweise durch Fehler, so genannte Mutationen, im CLN1-Gen verursacht. Mutationen im CLN1-Gen führen in seltenen Fällen auch zu einem späteren Krankheitsbeginn im Jugend – oder Erwachsenenalter. Das CLN1-Gen kodiert für ein Enzym, die Palmitoylprotein-Thioesterase 1 (PPT1), welche in den Lysosomen der Zellen vorkommt. Lysosomen sind der Ort, an dem die Zelle Abfallstoffe “verdaut”, um sie “entsorgen” zu können. Hierfür benötigt sie Enzyme wie die Palmitoylprotein-Thioesterase 1. Arbeitet dieses Enzym nicht richtig wie bei der Infantilen NCL, kommt es zu Ablagerungen von typischem Speichermaterial in allen Zellen des Körpers. Aus unbekannten Gründen werden jedoch nur die Nervenzellen krank. Dies führt zu dem typischen Krankheitsbild.
Diagnose
Es gibt eine Reihe von Untersuchungen, mit deren Hilfe man die Diagnose einer Infantilen NCL sichern kann. Welche Untersuchung im Einzelfall notwendig ist,, hängt von den Beschwerden des Patienten ab und muss vom behandelnden Arzt entschieden werden. Da es sich bei der Infantilen NCL um eine besonders in Deutschland sehr seltene Erkrankung handelt, sind wir von der NCL-Sprechstunde der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf jederzeit gerne bereit, behandelnde Ärzte bei der Entscheidung, welche Diagnostik sinnvoll ist, zu beraten. Auch bieten wir an, die gesamte Diagnostik an unserer hierfür spezialisierten Klinik durchzuführen.
Enzymmessung
Die Aktivität des Enzyms Palmitoylprotein Thioesterase (PPT1) kann bestimmt werden. Das Enzym kann in Trockenblutproben (Blutstropfen auf speziellem Filterpapier), in Leukozyten (weiße Blutzellen aus einer Blutprobe) und Hautfibroblasten (gezüchtet aus einer kleinen Hautprobe) gemessen werden. Ist die Enzymaktivität stark erniedrigt oder nicht vorhanden, besteht eine Infantile NCL.
Mutationsanalyse
Zusätzlich zur Enzymmessung kann man auch den genauen Fehler im CLN1-Gen bestimmen. Dies nennt sich Mutationsanalyse. Hierzu benötigt man eine Blutprobe des Kindes und zusätzlich jeweils eine Blutprobe beider Eltern. Ist die Mutation oder der Genfehler gefunden, kann die Familie humangenetisch beraten werden. Dies ist sinnvoll, wenn die Eltern noch weitere Kinder wünschen und verhindert werden soll, dass diese die Krankheit auch bekommen. Außerdem können Verwandte des Patienten beraten werden, ob auch sie, wie die Eltern, gesunde Träger des Genfehlers sind und kranke Kinder haben könnten.
Elektronenmikroskopie
In der elektronenmikroskopischen Untersuchung sieht man das für die NCL typische Speichermaterial in den Zellen. Hierfür werden in der Regel Blutzellen (Lymphozyten) oder Hautzellen benötigt. Bei der Infantilen NCL sieht man Speichermaterial in Form von so genannten granulären Einschlusskörpern.
Behandlung
Es wurde bis jetzt noch keine heilende Behandlung für die Infantile NCL gefunden. Die einzelnen Symptome der Erkrankung wie Krampfanfälle oder Spastik lassen sich jedoch mit Hilfe von Medikamenten bessern, um das Leiden der Kinder so gering als möglich zu halten. Hierbei wird in späteren Krankheitsstadien auch meist eine Ernährung über eine Sonde nötig, da die Kinder nur noch schwer alleine schlucken können. Als experimentelle Therapie wird überlegt, Substanzen mit ähnlicher Wirkung wie das Enzym PPT1 zu verabreichen.
Spätinfantile NCL (CLN2)
Krankheitsbild
Der typische Krankheitsbeginn der Spätinfantilen Neuronalen Ceroid-Lipofuszinose ist um das dritte Lebensjahr herum. In diesem Alter fallen die Kinder meist mit einem Zurückbleiben in ihrer Entwicklung und mit Krampfanfällen auf. Diese Anfälle sind typischerweise oft schwer therapierbar. Auch sehen die Kinder mit der Zeit immer schlechter, da die Krankheit die Netzhaut des Auges befällt. Bis zum Alter von 10 bis 15 Jahren verlieren die Kinder langsam alle psychomotrischen Fähigkeiten.
Erkrankungsmechanismus
Die Spätinfantile Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) ist eine Erbkrankheit, sie unterliegt autosomal-rezessiver Vererbung. Das bedeutet, dass die Eltern nur Träger des kranken Gens sind. Sie haben aber die Krankheit nicht, da sie zusätzlich auch noch ein gesundes Gen besitzen. Erbt eines der Kinder aber von jedem Elternteil ein krankes Gen, so wird es eine Spätinfantile NCL bekommen. Die Krankheit kommt weltweit vor und ist in Deutschland deutlich häufiger als zum Beispiel die Infantile NCL. Sie wird typischerweise durch Fehler, so genannte Mutationen, im CLN2-Gen verursacht. Dieses Gen kodiert für ein Enzym, die Tripeptidylpeptidase 1 (TPP1), welche in den Lysosomen der Zellen vorkommt. Lysosomen sind der Ort, an dem die Zelle Abfallstoffe “verdaut”, um sie “entsorgen” zu können. Hierfür benötigt sie Enzyme wie die Tripeptidylpeptidase 1. Arbeitet dieses Enzym nicht richtig wie bei der Spätinfantilen NCL, kommt es zu Ablagerungen von typischem Speichermaterial in allen Zellen des Körpers. Aus unbekannten Gründen werden jedoch nur die Nervenzellen krank. Dies führt zu dem typischen Krankheitsbild.
In seltenen Fällen verursachen auch Fehler in anderen Genen eine Spätinfantile NCL: Einige dieser Gene wurden bereits gefunden (CLN5, CLN6, CLN8), man weiß aber noch nicht, was ihre Aufgabe ist und warum Fehler in diesen Genen krank machen.
Diagnose
Es gibt eine Reihe von Untersuchungen, mit deren Hilfe man die Diagnose einer Spätinfantilen NCL sichern kann. Welche Untersuchung im Einzelfall notwendig ist, hängt von den Beschwerden des Patienten ab und muss vom behandelnden Arzt entschieden werden. Diese Entscheidung ist nicht immer einfach, da es bei der Spätinfantilen NCL einige Varianten gibt. Wir von der NCL-Sprechstunde der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf sind jederzeit gerne bereit, behandelnde Ärzte bei der Entscheidung, welche Diagnostik sinnvoll ist, zu beraten. Auch bieten wir an, die gesamte Diagnostik an unserer hierfür spezialisierten Klinik durchzuführen.
Enzymmessung
Die Aktivität des Enzyms Tripeptidylpeptidase 1 (TPP1), das bei einem Fehler im CLN2-Gen nicht funktioniert, kann bestimmt werden. Das Enzym kann in Trockenblutproben (Blutstropfen auf speziellem Filterpapier), in Leukozyten (weiße Blutzellen aus einer Blutprobe) und Hautfibroblasten (gezüchtet aus einer kleinen Hautprobe) gemessen werden. Ist die Enzymaktivität stark erniedrigt oder nicht vorhanden, besteht eine klassische Spätinfantile NCL. Ist die Enzymaktivität normal, kann es sich um eine der seltenen Varianten der Spätinfantilen NCL handeln.
Mutationsanalyse
In seltenen Fällen ist die Enzymmessung bei der Spätinfantilen NCL normal. Dann handelt es sich nicht um eine klassische Spätinfantile NCL , sondern um eine Variante. Diese Varianten haben den Fehler nicht im CLN2-Gen, sondern in anderen Genen. Um dies zu untersuchen, muss man eine Mutationsanalyse durchführen. Hierzu benötigt man eine Blutprobe des Kindes und zusätzlich jeweils eine Blutprobe beider Eltern. Ist die Mutation oder der Genfehler gefunden, kann die Familie humangenetisch beraten werden. Dies ist sinnvoll, wenn die Eltern noch weitere Kinder wünschen und verhindert werden soll, dass diese die Krankheit auch bekommen. Außerdem können Verwandte des Patienten beraten werden, ob auch sie, wie die Eltern, gesunde Träger des Genfehlers sind und kranke Kinder haben könnten.
Elektronenmikroskopie
In der elektronenmikroskopischen Untersuchung sieht man das für die NCL typische Speichermaterial in den Zellen. Hierfür werden in der Regel Blutzellen (Lymphozyten) oder Hautzellen benötigt. Bei der Spätinfantilen NCL kann das Speichermaterial in verschiedenen Formen vorkommen, je nachdem, ob es sich um eine klassische oder einer Variante der Spätinfantilen NCL handelt.
Behandlung
Auch für die Spätinfantile NCL gibt es noch keine Heilmethode. Die einzelnen Symptome der Erkrankung wie Krampfanfälle oder Spastik lassen sich jedoch mit Hilfe von Medikamenten bessern, um das Leiden der Kinder so gering als möglich zu halten. Bei der Ernährung muss im Spätstadium der Krankheit häufig eine Sonde zu Hilfe genommen werden.
Es sind Studien zu experimentellen Therapien in Vorbereitung. So sollen, da beim Untergang der Nervenzellen eine bestimmte Form des Zelltodes, Apoptose, eine wichtige Rolle spielt, Medikamente mit Apoptose-hemmender Wirkung (z. B. Flupirtin) ausprobiert werden. Außerdem sind so genannte Gentransfer-Studien geplant, wo das gesunde Gen mittels eines Virus in das Hirn gebracht wird. Zusätzlich besteht die Überlegung mittels Transplantation von Stammzellen die Neubildung von Nervenzellen im Gehirn zu fördern.
Juvenile NCL (CLN3)
Krankheitsbild
Die klassische juvenile Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) beginnt meist im Schulalter. Das erste Anzeichen der Erkrankung ist typischerweise, dass die Kinder zu Beginn des Schulalters Sehprobleme bekommen. Diese verschlimmern sich, bis die Kinder im Alter von 9 Jahren völlig erblindet sind. Zusätzlich fällt auf, dass ihre Konzentrations- und Denkfähigkeit immer mehr abnimmt, was sich in einem Nachlassen der schulischen Leistungen widerspiegelt. Hinzu kommt das Auftreten von Krampfanfällen und Bewegungsstörungen. Die Kinder können auch psychische Probleme wie Depressionen oder auch Angstzustände mit Halluzinationen entwickeln. Trotz all dieser Probleme können die Patienten bis zum 30. Lebensjahr oder länger überleben.
Erkrankungsmechanismus
Diese Krankheit ist wie alle NCL-Formen eine Erbkrankheit, sie unterliegt autosomal-rezessiver Vererbung. Das bedeutet, dass die Eltern nur Träger des kranken Gens sind. Sie haben aber die Krankheit nicht, da sie zusätzlich auch noch ein gesundes Gen besitzen. Erbt eines der Kinder aber von jedem Elternteil ein krankes Gen, so wird es eine Juvenile NCL bekommen. Die Juvenile NCL kommt weltweit vor. Die Häufigkeit in Deutschland liegt bei 1:200.000 Neugeborene. Sie wird typischerweise durch Fehler, so genannte Mutationen, im CLN3-Gen verursacht. Dieses Gen kodiert für ein Membranprotein mit unbekannter Funktion. Es kommt zu Ablagerungen von typischem Speichermaterial in allen Zellen des Körpers. Aus unbekannten Gründen werden jedoch nur die Nervenzellen krank. Dies führt zu dem typischen Krankheitsbild.
Diagnose
Es gibt eine Reihe von Untersuchungen, mit deren Hilfe man die Diagnose einer Juvenilen NCL sichern kann. Welche Untersuchung im Einzelfall notwendig ist, hängt von den Beschwerden des Patienten ab und muss vom behandelnden Arzt entschieden werden. Da es sich bei den NCL um seltene Erkrankungen handelt, sind wir von der NCL-Sprechstunde der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf jederzeit gerne bereit, behandelnde Ärzte bei der Entscheidung, welche Diagnostik sinnvoll ist, zu beraten. Auch bieten wir an, die gesamte Diagnostik an unserer hierfür spezialisierten Klinik durchzuführen.
Lymphozyten-Vakuolen im Blutausstrich
Die Diagnose einer klassischen Juvenilen NCL lässt sich schnell anhand einer lichtmikroskopischen Untersuchung des Blutausstrichs stellen. Hier sieht man Lymphozyten mit großen Vakuolen im Zellinnern. Sie kommen durch Ablagerung des NCL-typischen Speichermaterials zustande. Sind diese Vakuolen vorhanden, ist die Diagnose Juvenile NCL gesichert.
Mutationsanalyse
Eine juvenile NCL kann durch Fehler in verschiedenen NCL-Genen verursacht werden. Das häufigste ist das CLN3-Gen, es können aber auch die Gene CLN8, CLN9 oder CLN1 betroffen sein. Um dies zu klären, muss eine Mutationsanalyse gemacht werden. Hierzu benötigt man eine Blutprobe des Kindes und zusätzlich jeweils eine Blutprobe beider Eltern. Ist die Mutation oder der Genfehler gefunden, kann die Familie humangenetisch beraten werden. Dies ist sinnvoll, wenn die Eltern noch weitere Kinder wünschen und verhindert werden soll, dass diese die Krankheit auch bekommen. Außerdem können Verwandte des Patienten beraten werden, ob auch sie, wie die Eltern, gesunde Träger des Genfehlers sind und kranke Kinder haben könnten.
Elektronenmikroskopie
In der elektronenmikroskopischen Untersuchung sieht man das für die NCL typische Speichermaterial in den Zellen. Hierfür werden in der Regel Blutzellen (Lymphozyten) oder Hautzellen benötigt. Bei der Juvenilen NCL sieht man Speichermaterial hauptsächlich in Form von Fingerabdruckprofilen und kurvilinearen Profilen.
Behandlung
Auch bei der Juvenilen NCL gibt es noch keine heilende Therapie. Jedoch muss versucht werden, das Leben mit der Krankheit, sofern dies möglich ist, für die Patienten so erträglich wie möglich zu machen. Hierzu gehört sowohl die medikamentöse Behandlung der Krampfanfälle, aber auch die besondere Betreuung der Patienten auf pädagogischer Ebene. Da die Kinder bei Krankheitsbeginn meist schon älter sind, erleben sie den Verlust ihrer Fähigkeiten sehr bewusst mit. Dies führt häufig zu depressiven Stimmungen, die auch psychiatrische Betreuung erforderlich machen können. Ein weiteres psychiatrisches Problem sind die im späteren Krankheitsstadium häufig auftretenden Angstzustände mit Halluzinationen.
Sportliche Betätigung ist günstig, besonders das Tandemfahrradfahren, auch therapeutisches Reiten. In späteren Stadien haben die Patienten häufig große Schwierigkeiten zu schlucken und müssen daher per Sonde ernährt werden.
Es sind Studien zu experimentellen Therapien in Vorbereitung. So sollen, da beim Untergang der Nervenzellen eine bestimmte Form des Zelltodes, Apoptose, eine wichtige Rolle spielt, Medikamente mit Apoptose-hemmender Wirkung (z. B. Flupirtin) ausprobiert werden. Da die Funktion des fehlerhaften Gens bei der Juvenilen NCL aber noch unbekannt ist, muss auch an den experimentellen Therapien noch geforscht werden.
Literatur zu NCL
Artikel
Kohlschütter A, Goebel HH, Schulz A, Lukacs Z.
Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen: Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen.
Deutsches Ärzteblatt 102, Ausgabe 5 vom 04.02.2005, Seite A-284.
http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=45242
Kohlschütter, Alfried; Goebel, Hans H.
Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen: Neurodegenerative Krankheiten des Kindesalters auf dem Weg zur Aufklärung
Deutsches Ärzteblatt 94, Ausgabe 47 vom 21.11.1997, Seite A-3183 / B-2581 / C-2337
http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=8614
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